國內(nèi)頭部藥企接連折戟的舒更葡糖鈉注射液，魯南制藥獲美國FDA批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首家獲批的中國企業(yè)。

01

巨頭接連折戟的舒更葡糖鈉

魯南制藥美國獲批

3月21日，魯南制藥集團山東新時代藥業(yè)收到美國FDA簽發(fā)的舒更葡糖鈉注射液（215701#）TENTATIVE APPROVAL LETTER，這是繼乳酸米力農(nóng)注射液之后，第2個魯南制藥獲得FDA批準(zhǔn)的注射劑。

舒更葡糖鈉注射液在美國的專利保護期到2026年1月，目前共6個ANDA申請獲得暫時性批準(zhǔn)——來自Mylan、Sun Pharma、Sandoz等國際仿制藥巨頭，魯南制藥是唯一一家獲得批準(zhǔn)的中國企業(yè)。

2022年11月，魯南制藥的舒更葡糖鈉注射液上市許可申請在中國受理，實現(xiàn)了這一產(chǎn)品中美同一質(zhì)量研發(fā)生產(chǎn)，預(yù)計魯南制藥的舒更葡糖鈉注射液不遠(yuǎn)的將來將實現(xiàn)在中國、美國共同獲批。

舒更葡糖鈉，一度被譽為麻醉領(lǐng)域近20年的重大藥物發(fā)現(xiàn)。其是全球首個、以及目前唯一批準(zhǔn)在中國上市的特異性、結(jié)合性氨基甾類肌松藥拮抗劑。最早由默沙東研發(fā)，2008年7月首次在歐洲上市，商品名為布瑞亭（Bridion）。其后分別于2010、2015年在日本和美國上市。2017年4月獲準(zhǔn)在中國上市銷售。

公開資料顯示，不同于此前的藥物，舒更葡糖鈉注射液可特異性拮抗神經(jīng)肌肉阻滯藥物羅庫溴銨或維庫溴銨，快速逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯；此外，還具有起效迅速、安全性良好、風(fēng)險可控、無需配合使用抗毒蕈堿藥物等臨床優(yōu)勢。

迄今為止，舒更葡糖鈉注射液已在全球近80個國家獲批上市，銷售空間廣闊——自上市至今，尤其是近幾年銷售額持續(xù)上升，2018-2020年期間，國內(nèi)銷售額分別為0.08億元、0.71億元、1.66億元，國外銷售額分別為9.17億美元、11.31億美元和11.98億美元。

2021年原研舒更葡糖鈉注射液在國內(nèi)的年銷售額近2.5億元，年復(fù)合增長率達(dá)118.0%。根據(jù)默沙東年報，2021年舒更葡糖鈉注射液全球營收達(dá)15.32億美元，約合96.7億人民幣，直逼百億大關(guān)，增長27%。

鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松藥物是目前臨床公認(rèn)的“全麻平衡三角”，且神經(jīng)肌肉阻滯藥物是全麻手術(shù)順利實施的重要因素之一。作為麻醉領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品，舒更葡糖鈉注射液近幾年來是國內(nèi)各大藥企競相仿制的“必爭之地”——2018年至今，超過20家企業(yè)向CDE遞交過舒更葡糖鈉注射液仿制藥注冊申請，已有超40款舒更葡糖鈉仿制藥處于研發(fā)階段。

不過，不少頗具實力的藥企卻在這個傳奇大品種上，先后折戟——繼2021年5月24日乳源東陽光藥業(yè)的舒更葡糖鈉注射液被拒絕上市之后；2021年9月22日，江蘇恒瑞的舒更葡糖鈉注射液也被拒絕上市；2021年10月25日，齊魯制藥和上海匯倫的舒更葡糖鈉也未被批準(zhǔn)......至少4家企業(yè)暫時在這個品種上鎩羽而歸。

02

公認(rèn)的仿制藥高地

開發(fā)技術(shù)難度大

作為全球首個且唯一上市的選擇性肌松拮抗劑——舒更葡糖鈉2008年于歐洲率先上市，但因不良反應(yīng)的原因，直到2015年底才被美國FDA批準(zhǔn)。

根據(jù)dailymed網(wǎng)站公布的舒更葡糖鈉BRIDION®（sugammadex）說明書，患者報告的主要不良反應(yīng)有頭痛、惡心、嘔吐、過敏性休克、低血壓、心動過速等。

除了需要克服不良反應(yīng)的挑戰(zhàn)，一直以來，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，舒更葡糖鈉是一個開發(fā)技術(shù)難度比較高的品種，且原料藥難以獲得。

究其原因，舒更葡糖鈉的原料來源于多糖，合成工藝難度大，質(zhì)量控制要求高，技術(shù)壁壘高，尤其是生產(chǎn)過程中合成碘代-γ-環(huán)糊精，更是需要極其復(fù)雜的工藝條件。

一方面，舒更葡糖鈉是多手性化合物，分子結(jié)構(gòu)里面有8個糖環(huán)，每個糖環(huán)都有5個手性中心，也就是共40個手性中心，導(dǎo)致整個合成工藝的難度較大；另一方面，舒更葡糖鈉是多糖化合物，反應(yīng)位點多，反應(yīng)過程復(fù)雜，質(zhì)量控制要求高，技術(shù)壁壘高，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件和后處理條件，才能得到質(zhì)量合格的中間體，進而得到質(zhì)量合格的API。

一眾計劃攻克舒更葡糖鈉的仿制藥企，既要面對合成工藝的挑戰(zhàn)，也要解決不良反應(yīng)的問題，對于率先向FDA提交舒更葡糖鈉上市申請的魯南制藥更是如此。

美國FDA的審評標(biāo)準(zhǔn)一直被視為業(yè)界標(biāo)桿，敲開美國藥品審批大門，也意味著同步打開了全球市場。在FDA最嚴(yán)格、規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的考驗下，攻下舒更葡糖鈉，也直接體現(xiàn)了魯南制藥的研發(fā)和cGMP體系得到了歐美高端制劑市場的認(rèn)可，美國FDA的TENTATIVE APPROVAL LETTER，也是對魯南制藥舒更葡糖鈉注射液產(chǎn)品質(zhì)量的充分肯定。

實現(xiàn)高技術(shù)壁壘注射劑美國上市，預(yù)計將為魯南制藥的產(chǎn)品爭取更好的利潤空間和市場競爭環(huán)境。

截至目前，魯南制藥生產(chǎn)的4個產(chǎn)品，涵蓋口服固體制劑和注射劑產(chǎn)品陸續(xù)在美國獲批上市。產(chǎn)品出海成果的背后是扎實的國際化戰(zhàn)略——魯南制藥自2017年開始組建國際藥品研發(fā)中心，致力于國際市場的研發(fā)申報。

目前，魯南制藥已取得歐洲制劑批件2個，美國制劑批件4個，新興市場制劑批件16個，CEP證書8個，提交中、美、歐、日DMF40余項，50多個其他新興市場DMF；6個美國ANDA、2個歐洲MA和11個中國制劑品種正在審評中。

隨著更多產(chǎn)品打入國際主流市場，魯南制藥進軍國際市場的步伐也在全面加速。