QbD概念的提出并非一蹴而就，而是監(jiān)管機構(gòu)、制藥企業(yè)多方摸索，共同協(xié)商的結(jié)果。

從監(jiān)管角度，一方面，從20世紀90年代末到21世紀初，美國FDA接受了很多仿制藥申報，在這個過程中出現(xiàn)了一些數(shù)據(jù)造假等亂象，為了加強監(jiān)管力度，確保數(shù)據(jù)真實性和可靠性，QbD的理念和方法應(yīng)運而生；另一方面，不同藥企申報資料格式千人千面，非常不利于審評，為規(guī)范申報資料的統(tǒng)一性，提高藥品審評效率，將QbD理念和工具應(yīng)用在申報資料中受到FDA的高度鼓勵。

從藥企角度，在21世紀初，一些大型跨國藥企因前期處方工藝穩(wěn)定性不足，導(dǎo)致在藥品生命周期管理，以及從研發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)過程中出現(xiàn)了工業(yè)穩(wěn)健性和工藝能力等問題，針對這些問題，其生產(chǎn)質(zhì)量體系提出了Quality by Design、Design for Manufacture的概念，反向推動企業(yè)在研發(fā)處方和工藝時，按照QbD的方式進行開發(fā)。彼時強生公司正與FDA合作，在一個新藥項目的放大和工藝驗證階段應(yīng)用了QbD理念，開發(fā)出穩(wěn)健的工藝以及相應(yīng)的設(shè)計空間，作為首批按照QbD理念申報的項目得到了FDA高度認可。在這樣的時代背景下，促進了QbD理念被正式提出。

隨后，2004年，F(xiàn)DA對cGMP進行升級，公布了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》文件，至此QbD的概念正式被提出，并被ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)納入質(zhì)量體系，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10。

在我國，同樣經(jīng)歷了從“質(zhì)量是檢測出來的”，到“質(zhì)量是生產(chǎn)出來的”，再到“質(zhì)量是設(shè)計出來的”這一發(fā)展過程。整個過程中，由于缺乏對QbD深入地理解和重視，國內(nèi)企業(yè)走過不少彎路。直到2016年前后，隨著仿制藥一致性評價和創(chuàng)新藥浪潮的興起，國內(nèi)制藥行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)對QbD提出了越來越高的要求。“這幾年，我們在與客戶交流過程中，很高興地發(fā)現(xiàn)國內(nèi)無論創(chuàng)新藥企還是仿制藥企業(yè)，不僅對QbD接受程度有了逐步提升，同時對QbD的認知和理解也越來越深刻，進而使得行業(yè)整體水平得到了明顯提升。”趙建說道。

作為CDMO龍頭企業(yè)之一的博騰股份，在相關(guān)團隊提出將QbD理念、工具和方法融入到從研發(fā)到生產(chǎn)的整個過程時，公司管理層給予了高度認可，大力支持了快速實施落地，使得博騰QbD文化初現(xiàn)。

為此，博騰快速響應(yīng)，首先建立了自己的研發(fā)團隊及研發(fā)質(zhì)量體系，并提出了在確保數(shù)據(jù)的真實性和合規(guī)性前提下，將研發(fā)質(zhì)量體系變成一個文件管理、知識管理和培訓(xùn)管理于一體的系統(tǒng)。

在文件管理系統(tǒng)方面，博騰基于QbD的框架，開發(fā)了一套完善的藥物開發(fā)流程。在不同的處方工藝開發(fā)時，可以基于QbD和CTD的模式對制劑研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、工藝放大、注冊驗證批等各個階段生成的大量文件進行管理。直接益處是，在將來撰寫注冊申報資料時，進行簡單的排列組合就能生成CTD文件，而不是在需要申報時寫回憶錄。

在知識管理體系或者研發(fā)質(zhì)量體系方面，博騰以ICH Q系列作為框架，并基于核心團隊過去十多年的成功經(jīng)驗和心得，起草了上百份確保QbD理念和工具能夠落地的指南，以指導(dǎo)研發(fā)團隊以及項目組的工作。例如，如何開發(fā)創(chuàng)新藥，如何開發(fā)仿制藥？培訓(xùn)團隊什么是QTPP，什么是iCQAs、CQAs，怎么開發(fā)設(shè)計空間和控制策略，如何開展技術(shù)風(fēng)險評價，如何進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，如何確保藥品工藝能力符合QbD的要求。換言之，我們基于此質(zhì)量體系，確保了QbD框架的落地以及可操控性。

同時基于該研發(fā)質(zhì)量體系，博騰在過去幾年已成功開發(fā)了數(shù)十個項目。且在“干中練，干中學(xué)”中培養(yǎng)了多個QbD統(tǒng)計學(xué)、DoE方面的專家賦能研發(fā)團隊，為客戶交付更多的項目。

此外，博騰在交付客戶的項目中，也采用了QbD的方式。首先，基于雙方對QbD的認識和客戶的實際情況，博騰團隊先確定整個QbD的策略，即藥學(xué)開發(fā)策略。然后在實際的項目執(zhí)行過程中，確保制劑研發(fā)過程中處方工藝的穩(wěn)定性。如，在分析研發(fā)的過程中，充分利用AQbD的方式和方法論，確保開發(fā)的分析方法具有一定的耐用性和穩(wěn)定性。在工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程中，充分利用Lean Sigma以及QbD的方式來確保批內(nèi)和批間的變異性，保證生產(chǎn)質(zhì)量體系能夠同時符合客戶、博騰工廠生產(chǎn)和質(zhì)量體系以及藥監(jiān)部門對藥品質(zhì)量的要求。 

第一，藥品開發(fā)采用QbD的方法最大的優(yōu)勢在于提升藥品開發(fā)的成功率。藥品開發(fā)和申報需要面向兩大客戶：一是生產(chǎn)者，他們需要足夠的設(shè)計空間，以及適宜的控制策略，以確保工藝能力；二是監(jiān)管機構(gòu)，他們主要考慮設(shè)計空間，即藥品的處方工藝分析方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是如何開發(fā)出來的？如何能確保藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性？

在面向這兩大客戶時，QbD理念可以有效地提升藥品開發(fā)的一次成功率。如，在仿制藥開發(fā)時，我們希望無論是預(yù)BE還是BE都能一次通過。那么如何去做呢？

首先第一階段，可以通過QbD的方式對處方工藝及分析方法相關(guān)的變量和參數(shù)進行研究，建立其與藥品iCQAs和CQAs之間的相關(guān)性。如果仿制藥的iCQAs和CQAs能夠與原研和參比制劑達到一致，那么理論上與原研生物等效的可能性就會大大地提升。

第二階段，我們還可以通過PK建模等方式去模擬iCQAs和CQAs對體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄整個過程的影響。如果做好這兩個階段，理論上就能達到一次通過預(yù)BE和BE的目的。

第二，建立基于QbD的無論是內(nèi)訓(xùn)系統(tǒng)、知識管理系統(tǒng)還是研發(fā)質(zhì)量系統(tǒng)，都可以很好地將我們在項目過程中積累的一些隱性知識顯性化，顯性知識結(jié)構(gòu)化，從而持續(xù)積累組織、團隊和個人的知識、經(jīng)驗和技能，形成良性循環(huán)，最大程度地降低關(guān)鍵人才的流失對項目和組織的影響。

第三，QbD理念可以確保藥品在生產(chǎn)質(zhì)量體系落地時，做到零偏差和零浪費。無論是在節(jié)約成本，確保藥品質(zhì)量，還是面對審計和監(jiān)管，都有很大優(yōu)勢。

以創(chuàng)新藥開發(fā)為例，大致可以分成以下四個階段：

第一階段：設(shè)計的計劃階段，對應(yīng)創(chuàng)新藥開發(fā)的臨床前和處方前研究階段。這個階段通過臨床前、處方前的研究工作來確定藥品的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP)，以及處方開發(fā)的策略。

第二階段：設(shè)計的選擇階段，對應(yīng)創(chuàng)新藥開發(fā)的IND和臨床1、2期研究。這個階段通過處方的篩選、處方的開發(fā)和優(yōu)化，系統(tǒng)考察關(guān)鍵處方變量對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（iCQAs，CQAs）的影響，來確定處方的設(shè)計空間。同時，通過小試和中試工藝開發(fā)和優(yōu)化，來系統(tǒng)考察關(guān)鍵工藝變量或參數(shù)對iCQAs和CQAs的影響，確定小試和中試工藝的設(shè)計空間，為下一步中試放大以及工藝放大做好相應(yīng)的準(zhǔn)備。

第三階段：控制的定義階段，對應(yīng)創(chuàng)新藥開發(fā)的臨床3期、技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝放大，以及NDA注冊申報階段。在這個階段，需要開發(fā)出商業(yè)化批量條件下的設(shè)計空間，同時通過技術(shù)風(fēng)險評價系統(tǒng)識別影響iCQAs和CQAs的因素，并開發(fā)出相應(yīng)的控制策略，以確保藥品的供應(yīng)能力符合QbD要求，并為將來商業(yè)化生產(chǎn)以及生命周期管理打好堅實基礎(chǔ)。

第四階段：控制的確認階段，對應(yīng)創(chuàng)新藥工藝驗證、商業(yè)化生產(chǎn)，以及生命周期管理階段。在這個階段，需要確認之前開發(fā)的策略，在工藝驗證以及商業(yè)化生產(chǎn)過程中，能夠連續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的藥品，即確保藥品的批內(nèi)和批間的變異性能夠最大程度降低。然后，基于第二、第三個階段對處方和工藝的理解，通過生命周期管理的方式，持續(xù)改善藥品的供應(yīng)能力和質(zhì)量。

從公司層面，整個QbD理念的融入是一個系統(tǒng)性工程，涉及從API研發(fā)到生產(chǎn)，制劑臨床前處方開發(fā)、工藝開發(fā)到制劑工廠落地，需要多個職能部門參與和配合。所以需要公司層面的鼓勵和倡導(dǎo)QbD與質(zhì)量文化。尤其是像博騰這樣的CDMO，要面向眾多客戶，如果沒有上層領(lǐng)導(dǎo)對質(zhì)量文化的大力倡導(dǎo)，QbD理念將很難推行下去。

從團隊層面，推行QbD的難點在于，研發(fā)或CMC團隊不僅需要對制劑專業(yè)技術(shù)領(lǐng)域有深入的理解，以及有豐富的經(jīng)驗知識，還要對QbD的工具和方法論進行掌握，這兩者缺一不可。趙建表示：“要在團隊層面充分認可QbD這套方法論需要一個過程，但值得高興的是，博騰經(jīng)過這些年的發(fā)展，已經(jīng)積累了很多QbD的成功案例，當(dāng)前對于QbD方法的應(yīng)用基本上可以做到游刃有余。”

從人才層面，在QbD整個方法論和工具落地過程中，核心在于開發(fā)出一個設(shè)計空間，而要實現(xiàn)這一目標(biāo)的前提是需要具備統(tǒng)計分析，以及DOE專業(yè)知識的人才，但在整個行業(yè)中，這類人才特別是能夠和制劑研發(fā)生產(chǎn)融合起來的，仍然比較稀缺。

第一個誤區(qū)：QbD延長制劑開發(fā)時間，增加開發(fā)成本。實際上，應(yīng)該反過來說，QbD不是延長制劑開發(fā)時間，而是增加了制劑開發(fā)的效率，從長遠來看，反而是節(jié)省了開發(fā)成本，主要體現(xiàn)在以下幾點：

首先，建立基于QbD的內(nèi)訓(xùn)系統(tǒng)、研發(fā)質(zhì)量系統(tǒng)和知識管理系統(tǒng)培養(yǎng)出所需人才，并持續(xù)積累組織、團隊和個人的知識經(jīng)驗和技能，形成良性循環(huán)，最大程度降低關(guān)鍵人才的流失對項目和組織的影響。而且在賦能客戶方面，QbD也能產(chǎn)生很大價值。

第二，在前期處方工藝開發(fā)時，采用統(tǒng)計學(xué)的方法，生成大量的數(shù)據(jù)，看似會多一些批次，但是實際上在轉(zhuǎn)移工藝放大，和注冊申報時，采用全套QbD的方式，可以增加一次開發(fā)成功率，以及申報成功的效率和成功率。并能在生命周期管理中持續(xù)提高藥品質(zhì)量，且在設(shè)計空間內(nèi)的變更不需要額外的補充申請，可大大降低注冊和藥品質(zhì)量相關(guān)風(fēng)險。而且在應(yīng)對越來越高頻率的飛行檢查時，企業(yè)的風(fēng)險也會大大降低。

第三，采用Lean Sigma的理念和方法，為充分理解變異性的來源并加以控制，需要在研發(fā)和生產(chǎn)過程中進行大量IPCs、iCQAs和CQAs檢測，會增加了部分研發(fā)成本。但移交給生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)的商業(yè)化生產(chǎn)工藝的工藝能力至少達到1.33，并可在生命周期管理中持續(xù)改善工藝能力，達到“零缺陷”的理想狀態(tài)；同時在研發(fā)和生產(chǎn)中將可生產(chǎn)性和生產(chǎn)效率指標(biāo)作為響應(yīng)值持續(xù)優(yōu)化，以達到“零浪費”。

最后，各個開發(fā)階段通過DoE研究看似增加了開發(fā)周期和相應(yīng)檢測費用，比較浪費。但實際上通過良好的工藝設(shè)計，并結(jié)合不同的工具，如DOE、AI等，我們有信心確保在不同的項目中，能夠?qū)⑽覀儌鹘y(tǒng)認為的QbD工作的增加控制在非常有限的空間之內(nèi)。

第二個誤區(qū)：QbD的應(yīng)用僅停在風(fēng)險評價和DoE研究的工具層面，實際上應(yīng)上升到理念和方法論層面。此層面有三個關(guān)鍵點：

1. 通過數(shù)據(jù)驅(qū)動決策方法論：指整個過程中我們產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，再基于數(shù)據(jù)做決策。

2. Variation：指通過各種QbD的方法，不斷去識別導(dǎo)致藥品質(zhì)量屬性變性的來源。

3. 設(shè)計空間和控制策略：指將識別變性的來源作為基礎(chǔ)，通過技術(shù)風(fēng)險評價，開發(fā)出相應(yīng)的設(shè)計空間和控制策略，最大程度降低藥品批內(nèi)和批間質(zhì)量指標(biāo)的變異性。

DoE研究只是開發(fā)設(shè)計空間的其中一種方法，另外還有人工智能方法，如人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN)、模式識別等方法，前提是數(shù)據(jù)質(zhì)量有保證。